AG Müller

Medizin 5

Direktor:
Prof. Dr. med. Andreas Mackensen

Max-Eder-Nachwuchsgruppe für Molekulare Immuntherapie

Labormitarbeiter:

  • Dr. med. Fabian Müller, Arbeitsgruppenleiter
  • Anna Ammon, PhD student
  • Rebekka George, MD student
  • Franziska Gsottberger, PhD student
  • Christina Meier, MD student
  • Lisa Mellenthin, MTA
  • Srdjan Petkovic, MTA
  • Kerstin Wendland, PhD, Post-Doc

Forschungsschwerpunkt:

Rekombinante Immunotoxine (rIT) sind Fusionsproteine eines Antikörpers und Pseudomonas Exotoxin A (PE, Abbildung 1).  Der Antikörper richtet das rIT gegen Krebszellen, während normales Körpergewebe verschont bleibt.  Nachdem das rIT hoch selektiv an das Zielprotein gebunden hat, wird es in die Zelle aufgenommen und duch mehrere intrazelluläre Kompartimente transportiert bis es im Zytosol ankommt.  Dort modifiziert es enzymatisch den Elongationsfaktor 2, was die Proteinbiosynthese stoppt und ein Zelltodprogramm in der Zielzelle auslöst (Abbildung 2). 

Unsere Arbeitsgruppe beschäftigt sich mit der Aktivierung des körpereigenen Immunsystems, welches sich spezifisch gegen den Tumor richtet nachdem Tumorzellen durch das rIT getötet wurden.  Dabei erarbeiten wir sowohl molekulare als auch zelluläre Mechanismen dieser Immunantwort.  Das neu gewonnene Wissen wird in syngenen Modellen dazu verwendet die Immunantwort gegen den Tumor weiter zu verstärken.

Zusätzlich zu immunologischen Fragestellungen mit konventionellen Immunotoxinen, entwickeln wir neue Immuntoxine.  Hierbei werden neue Zielprotein für konventionelle Immunotoxine erarbeitet, konzeptuell neuartige, von uns patentierte Toxine generiert und Immunotoxine mit Substanzen kombiniert mit dem Ziel, die Aktivität der Toxine gegen bösartige Zellen weiter zu verbessern.

 

Kollaborationen:

intern:

  • Prof. Dr. Jäck (Molekulare Immunologie, Leiter der Abteilung)
  • Prof. Dr. Nitschke (Biologie, Leiter des Lehrstuhls für Genetik)
  • Prof. Dr. Rauh (Kinderklinik, Leiter des klinischen Labors)
  • Prof. Dr. Metzler (Kinderklinik, Stellvertr. Direktor, Leiter der Onkologie)
  • Prof. Dr. Stürzl (Experimentelle Chirurgie, Leiter der Abteilung)

 extern:

  • Dr. Ira Pastan, National Institutes of Health, Bethesda, MD, USA
  • Dr. Alan S. Wayne, Children's Hospital Los Angeles, CA, USA
  • Medimmune, LLC,  Gaithersburg, MD, USA

Aktuelle Forschungsunterstützung:

  • Deutsche Krebshilfe e.V.
  • Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG)
  • Interdisziplinäres Zentrum für Klinische Forschung Erlangen (IZKF)
  • Forschungsstiftung Medizin Erlangen
  • MedImmune LLC

Ausgewählte Publikationen

Müller F, Cunningham T, Beers R, Bera TK, Wayne AS, Pastan I. Domain II of Pseudomonas Exotoxin Is Critical for Efficacy of Bolus Doses in a Xenograft Model of Acute Lymphoblastic Leukemia. Toxins (Basel). 2018 May 21;10(5). pii: E210.

Müller F, Cunningham T, Stookey S, Tai CH, Burkett S, Jailwala P, Stetler Stevenson M, Cam MC, Wayne AS, Pastan I. 5-Azacytidine prevents relapse and produces long-term complete remissions in leukemia xenografts treated with Moxetumomab pasudotox. Proc Natl Acad Sci U S A. 2018 Feb 20;115(8):E1867-E1875.

Müller F, Stookey S, Cunningham T, Pastan I. Paclitaxel synergizes with exposure time adjusted CD22-targeting immunotoxins against B-cell malignancies. Oncotarget. 2017 May 9;8(19):30644-30655.

Müller F, Cunningham T, Liu XF, Wayne AS, Pastan I. Wide Variability in the Time Required for Immunotoxins to Kill B Lineage Acute Lymphoblastic Leukemia Cells: Implications for Trial Design. Clin Cancer Res. 2016 Oct 1;22(19):4913-4922.

Liu X, Müller F, Wayne AS, Pastan I. Protein Kinase Inhibitor H89 Enhances the Activity of Pseudomonas Exotoxin A-Based Immunotoxins. Mol Cancer Ther. 2016 May;15(5):1053-62.

Hollevoet K, Mason-Osann E, Müller F, Pastan I. Methylation-associated partial down-regulation of mesothelin causes resistance to anti-mesothelin immunotoxins in a pancreatic cancer cell line. PLoS One. 2015 Mar 24;10(3):e0122462.

 
Ansprechpartner
Dr. med. Fabian Müller
DECT: 09131 85-39542
Fax: 09131 85-39546
E-Mail: fabian.mueller@uk-erlangen.de
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