Adoptiver Transfer tumorspezifischer T-Zellen zur Behandlung bösartiger Tumorerkrankungen
Projektleiter: Prof. Dr. Andreas Mackensen
Mitarbeiter: Dr. Michael Aigner, Barbara Bock, Kerstin Poller, Stefanie Standar
Förderung: Bayerisches Immuntherapie-Netzwerk (BayImmuNet)
Hintergrund:
Das Konzept der adoptiven zellulären Immuntherapie gegen Tumore wurde erstmalig vor 50 Jahren von Mitchison präsentiert und verfolgt das Ziel der Elimination bösartiger Zellen durch die Übertragung (Transfer) von Immunzellen (T-Lymphozyten). Eine eindrucksvolle Bestätigung der Wirksamkeit transferierter Lymphozyten liefert die allogene Knochenmarktransplantation (KMT). Bei akuten und besonders chronischen myeloischen Leukämien (CML) ist die Spender-gegen-Leukämie Reaktion, die überwiegend von T-Lymphozyten vermittelt wird, das zentrale therapeutische Prinzip der KMT. Die Charakterisierung sog. tumor-assoziierter Antigene (TAA), das sind kurze Peptide, die von Tumorzellen präsentiert und von den Immunzellen erkannt werden, hat die Möglichkeit der Gewinnung und Vermehrung tumor-spezifischer T-Lymphozyten für eine adoptive Immuntherapie erweitert. Die ersten klinischen Studien zum adoptiven Lymphozyten-Transfer u.a. auch durch unsere Arbeitsgruppe zeigen in der Tat eine therapeutische Beeinflussung des Tumorwachstums. Bislang ist allerdings die therapeutische Effektivität begrenzt, so dass eine Weiterentwicklung dieser Ansätze bzw. zusätzliche Verfahren geprüft werden müssen.
Ziel:
Ziel des Projektes ist die Selektion und Vermehrung von tumor-reaktiven T-Lymphozyten unter den sog. Good Manufacturing Practice (GMP) Richtlinien, die einen Einsatz von solchen Zellprodukten im Rahmen klinischer Studien erlauben. So sollen zunächst neue Strategien entwickelt werden, um die Antigenspezifität zu erweitern sowie die Funktion der in vitro gewonnenen T-Lymphozyten zu verbessern. Es gibt weiterhin Hinweise, dass eine Lymphozyten-depletierende Chemotherapie als Vorbehandlung zur eigentlichen adoptiven Immuntherapie die Erfolgsausichten eines solchen Ansatzes erheblich verbessern kann. Durch die Elimination der Immunzellen wird im Patienten gewissermaßen Platz für die zu übertragenden Lymphozyten geschaffen, damit diese sich vermehren können. Langfristig sollen die gewonnenen Ergebnisse die Basis für ein neues Studienprotokoll für eine adoptive T-Lymphozyten-Therapie bei Patienten mit malignen Erkrankungen sein.
Strategie:
Da wir in der ersten klinischen T-Zellstudie mit dem Transfer von T-Zellen, die nur ein Tumorantigen erkennen, Antigenverlustvarianten in den Metastasen beobachtet haben, sollen T-Zellen mit einem breiteren Antigenspektrum durch den Einsatz von überlappenden Peptiden bzw. Proteinen gewonnen werden. Weiterhin sollen über Magnetanreicherung die geeigneten tumor-reaktiven Lymphozyten isoliert und anschließend über ein neuartiges Verfahren mit sog. künstlichen Stimulatorzellen (artifizielle antigenpräsentierende Zellen) vermehrt werden. In der klinischen Studie sollen Patienten mit fortgeschrittenem schwarzem Hautkrebs (malignes Melanom) außerhalb vom Körper gewonnene tumor-reaktive Immunzellen nach einer vorbereitenden Chemotherapie verabreicht werden und das Überleben, die Einwanderung in den Tumor und die Wirkung auf den Tumor untersucht werden.