Erweiterung der Antigenspezifität und Optimierung der Funktion von tumorantigen-spezifischen T-Zellen für eine adoptive T-Zell Therapie
Projektleiter: Prof. Dr. Andreas Mackensen
Mitarbeiter: Dr. Michael Aigner, Barbara Bock, Kerstin Poller, Stefanie Standar
Förderung: Deutsche Forschungsgemeinschaft / SFB 643 / Teilprojekt C8
Link: SFB 643 Zelluläre Immunintervention
Der adoptive Transfer von in vitro gewonnenen und expandierten tumor-reaktiven T-Lymphozyten stellt einen vielversprechenden Ansatz der Tumorimmuntherapie dar. Die Identifizierung von tumor-assoziierten Antigenen (TAA) hat zur Entwicklung verschiedener in vitro Strategien zur Generierung antigenspezifischer T-Zellen geführt. In einer ersten klinischen Phase I Immuntherapie-Studie mit adoptiv transferierten TAA (Melan-A)-spezifischen T-Zellen bei Patienten mit metastasiertem malignen Melanom konnten wir zeigen, dass dieser Ansatz machbar und sicher ist und dass eine objektive Rückbildung der Metastasen bei einem Teil der Patienten erzielt werden kann. In dem geplanten Projekt sollen nun neue Strategien entwickelt werden, um die Antigenspezifität zu erweitern sowie die Funktion der in vitro generierten T-Zellen nach adoptivem Transfer zu verbessern. Zunächst sollen die optimalen antigenpräsentierenden Zellen (APCs) für die Generierung antigen-spezifischer T-Zellen identifiziert werden. Je einfacher sich diese APCs ex vivo gewinnen lassen, desto realistischer ist eine Umsetzung in ein GMP-konformes Protokoll möglich. Da wir in der ersten klinischen T-Zellstudie mit dem Transfer von T-Zellen, die nur ein TAA erkennen, Antigenverlustvarianten in den Metastasen beobachtet haben, sollen im zweiten Projektabschnitt T-Zellen mit einem breiteren Antigenspektrum durch den Einsatz von RNA-transfizierten APCs als Stimulatoren generiert werden. Im dritten und vierten Projektabschnitt soll schließlich die Funktion der T-Zellen einerseits durch die Definition optimaler Wachstumsfaktoren, die aus ein T-Zellwachstumsfaktor-Überstand isoliert werden bzw. über die Blockade von ko-inhibitorischen Molekülen verbessert werden. Langfristig sollen diese Ergebnisse die Basis für ein neues Studienprotokoll für eine adoptive T-Zell Therapie bei Patienten mit malignen Erkrankungen sein.