Einfluss von Tumormetaboliten auf humane zytotoxische CD8+ T-Zellen
Projektleitung: Prof. Dr. Andreas Mackensen
Mitarbeiter: Dipl. Biol. Katrin Singer, Stephanie Moi
Finanzierung: IZKF / Projekt D15
Kooperationen:
Prof. Dr. Marina Kreutz, Universitätsklinikum Regensburg
Prof. Dr. Peter Oefner, Institut für Funktionelle Genomik, Universität Regensburg
Prof. Dr. Arndt Hartmann, Institut für Pathologie, Universität Erlangen-Nürnberg
Tumoren entwickeln verschiedene Mechanismen, um der Kontrolle des Immunsystems zu entkommen. Dabei inaktivieren sie entweder spezifische Immuneffektorzellen oder verhindern die Aktivierung von potentiell antitumoralen Effektormechanismen. Es gibt vielfältige bekannte „Immune Escape“ Mechanismen, die sich gegen eine T-Zell-vermittelte Immunantwort richten:
• Veränderungen der Expression oder Defizienz von MHC-Klasse I und II
• verminderte Expression von kostimulatorischen Molekülen
• Überexpression von koinhibitorischen Molekülen
• Defekte in der Signaltransduktion von T-Zellen
• Produktion von immunsuppressiven Substanzen (IL-10, TGF-β)
• Sezernierung von immunmodulierenden Tumormetaboliten
Die Erforschung des Tumormetabolismus und dessen Wirkung auf das adaptive Immunsystem ist in den letzten Jahren zunehmend in den Mittelpunkt des Interesses in der Tumorimmunologie gerückt. Tumoren sind in der Lage, sich durch Modulation ihres Metabolismus gegenüber dem umgebenden Gewebe Wachstumsvorteile zu verschaffen. So kommt es z.B. durch die Überexpression von einzelnen Enzymen im Aminosäure- oder Lipidstoffwechsel entweder zur Depletion von Molekülen, die für das Wachstum und die Aktivität von Immunzellen essentiell sind, oder zur Akkumulation toxischer Zwischenprodukte.
Kürzlich konnte in unserer Arbeitsgruppe gezeigt werden, dass in der hypoxischen Umgebung eines Tumors vermehrt über aerobe Glykolyse produzierte Milchsäure die T-Zellaktivität stark beeinträchtigt. Zum einen inhibiert Milchsäure signifikant die Proliferation von CD8+ antigen-spezifischen T-Zellen, zum anderen produzieren diese T-Zellen weniger Zytokine und Effektormoleküle, was zu einer deutlich reduzierten zytotoxischen Funktion führt. Aktuell analysieren wir aus Überständen von Tumorzellen weitere Metaboliten und deren Effekte auf humane antigen-spezifische zytotoxische bzw. polyklonal stimulierte CD4+ und CD8+ T-Zellen (Proliferation, Aktivierung, Zytotoxizität etc), um detailliert Aufschluss über die potentielle Wirkung des Tumormetabolismus auf die T-Zell-Aktivität bei Tumorpatienten zu erhalten.