AG T-Zell Therapie (Aigner)

Adoptiver Transfer von T-Zellen
Virus spezifische T-Zellen
CAR T-Zellen

Herstellung von CAR T-Zellen

Die CAR T-Zell Therapie ist eine der vielversprechendsten neuen Therapieformen der letzten Jahre. In einem Arbeitsgruppen-übergreifendem Team führt die Medizinische Klinik 5 in einem eigenen GMP Labor die Herstellung und Qualitätskontrolle diese Zellen selbst durch.

GMP-Labor

Die Arbeitsgruppe von PD Dr. Michael Aigner beschäftigt sich mit der Erforschung neuer zellulärer Behandlungsmethoden; Forschungsschwerpunkt ist insbesondere die Verbesserung und Weiterentwicklung der T‑Zell-Immuntherapie.

Adoptiver T-Zell Transfer

Die adoptive zelluläre Immuntherapie gegen Tumore verfolgt das Ziel der Elimination bösartiger Zellen durch die Übertragung von Immunzellen. Eine eindrucksvolle Bestätigung der Wirksamkeit transferierter Lymphozyten liefert die allogene Stammzelltransplantation (SZT), entweder in Form einer Knochenmarkstransplantation oder als Transfer von peripher gesammelten Stammzellen nach G-CSF Mobilisierung des Stammzellspenders. Bei akuten und besonders chronischen myeloischen Leukämien (CML) ist die Spender-gegen-Leukämie Reaktion, die überwiegend von T-Lymphozyten vermittelt wird, das zentrale therapeutische Prinzip der SZT.

Die ersten klinischen Prüfungen zum adoptiven Lymphozyten-Transfer zeigen in der Tat eine therapeutische Beeinflussung des Tumorwachstums. Bislang ist allerdings die therapeutische Effektivität begrenzt, so dass eine Weiterentwicklung der bestehenden Ansätze notwendig ist und neuartige Verfahren etabliert werden müssen.

Darüber hinaus sind T-Lymphozyten an der Kontrolle viraler Erkrankungen entscheidend beteiligt. Gerade im ersten Zeitraum nach einer SZT verfügen Patienten oft nicht über einen ausreichenden Immunschutz, was zur Entwicklung oft schwerwiegender und schwierig zu behandelnder Infektionen mit z.B. Cytomegalie-Viren (CMV) oder Eppstein-Barr-Viren (EBV) führt.

Unser Ziel ist die Selektion und Vermehrung von T-Lymphozyten unter den sog. Good Manufacturing Practice (GMP) Richtlinien, die einen Einsatz von solchen Zellprodukten im Rahmen klinischer Prüfungen erlauben. So arbeiten wir an neuen Strategien, um die Antigenspezifität sowie die Funktion der in vitro vermehrten T‑Lymphozyten zu verbessern.

Wir konnten bereits ein Verfahren entwickeln, dass uns erlaubt, CMV/EBV-reaktive T-Zellen zur Verhinderung und Behandlung von Virus-Erkrankung nach SZT im Rahmen einer klinischen Prüfung (Phase I/IIa) anzuwenden und zu untersuchen und Erweitertern dieses Verfahren auf neue zusätzlich Viruserkrankungen.

Langfristig sollen die gewonnenen Ergebnisse in Form einer adoptiven T-Zelltherapie umgesetzt werden und therapeutisch in einer neuen klinischen Prüfung zur Behandlung von Patienten mit malignen Erkrankungen Anwendung finden.

Ausgewählte Publikationen

CD19-Targeted CAR T Cells in Refractory Systemic Lupus Erythematosus. Mougiakakos D, Krönke G, Völkl S, Kretschmann S, Aigner M, Kharboutli S, Böltz S, Manger B, Mackensen A, Schett G. N Engl J Med. 2021 Aug 5;385(6):567-569. doi: 10.1056/NEJMc2107725. PMID: 34347960 No abstract available.

Reconstitution of EBV-directed T cell immunity by adoptive transfer of peptide-stimulated T cells in a patient after allogeneic stem cell transplantation for AITL. Lammoglia Cobo MF, Ritter J, Gary R, Seitz V, Mautner J, Aigner M, Völkl S, Schaffer S, Moi S, Seegebarth A, Bruns H, Rösler W, Amann K, Büttner-Herold M, Hennig S, Mackensen A, Hummel M, Moosmann A, Gerbitz A. PLoS Pathog. 2022 Apr 22;18(4):e1010206. doi: 10.1371/journal.ppat.1010206. eCollection 2022 Apr. PMID: 35452490 Free PMC article.

Impact of collection programs for the generation of monocyte apheresis products on product quality and composition as starting material for the generation of cellular therapeutics. Pfeiffer H, Völkl S, Gary R, Mackensen A, Achenbach S, Strasser E, Aigner M. Transfusion. 2018 Sep;58(9):2175-2183. doi: 10.1111/trf.14817. PMID: 30204947

Clinical-grade generation of peptide-stimulated CMV/EBV-specific T cells from G-CSF mobilized stem cell grafts. Gary R, Aigner M, Moi S, Schaffer S, Gottmann A, Maas S, Zimmermann R, Zingsem J, Strobel J, Mackensen A, Mautner J, Moosmann A, Gerbitz A. J Transl Med. 2018 May 9;16(1):124. doi: 10.1186/s12967-018-1498-3. PMID: 29743075 Free PMC article.

T lymphocytes can be effectively recruited for ex vivo and in vivo lysis of AML blasts by a novel CD33/CD3-bispecific BiTE antibody construct. Aigner M, Feulner J, Schaffer S, Kischel R, Kufer P, Schneider K, Henn A, Rattel B, Friedrich M, Baeuerle PA, Mackensen A, Krause SW. Leukemia. 2013 Apr 27(5): 1107-15. doi: 10.1038/leu.2012.341. Epub 2012 Nov 26. PMID: 23178753

Effective elimination of acute myeloid leukemic cells by recombinant bispecific antibody derivatives directed against CD33 and CD16. Singer H, Kellner C, Lanig H, Aigner M, Stockmeyer B, Oduncu F, Schwemmlein M, Stein C, Mentz K, Mackensen A, Fey GH. J Immunother. 2010 Jul-Aug;33(6):599-608. doi: 10.1097/CJI.0b013e3181dda225. PMID: 20551837

Successful treatment of COVID-19 infection with convalescent plasma in B-cell-depleted patients may promote cellular immunity. Kremer AE, Kremer AN, Willam C, Völkl S, Verhagen J, Achenbach S, van der Meijden ED, Lang V, Aigner M, Maier C, Tenbusch M, Korn K, Lutzny-Geier G, Spoerl S, Strauß R, Vetter M, Überla K, Neurath MF, Mackensen A, Schiffer M, Hackstein H. Eur J Immunol. 2021 Oct;51(10):2478-2484. doi: 10.1002/eji.202149277. Epub 2021 Sep 3. PMID: 34350584 Free PMC article.

Upregulation of CCR4 in activated CD8⁺ T cells indicates enhanced lung homing in patients with severe acute SARS-CoV-2 infection. Spoerl S, Kremer AN, Aigner M, Eisenhauer N, Koch P, Meretuk L, Löffler P, Tenbusch M, Maier C, Überla K, Heinzerling L, Frey B, Lutzny-Geier G, Winkler TH, Krönke G, Vetter M, Bruns H, Neurath MF, Mackensen A, Kremer AE, Völkl S. Eur J Immunol. 2021 Jun;51(6):1436-1448. doi: 10.1002/eji.202049135. Epub 2021 Apr 19. PMID: 33784417 Free PMC article. Clinical Trial.

Human CD4⁺ T cells specific for dominant epitopes of SARS-CoV-2 Spike and Nucleocapsid proteins with therapeutic potential. Verhagen J, van der Meijden ED, Lang V, Kremer AE, Völkl S, Mackensen A, Aigner M, Kremer AN. Clin Exp Immunol. 2021 Sep;205(3):363-378. doi: 10.1111/cei.13627. Epub 2021 Jun 29. PMID: 34061349 Free PMC article.

Selective PRMT5 Inhibitors Suppress Human CD8⁺ T Cells by Upregulation of p53 and Impairment of the AKT Pathway Similar to the Tumor Metabolite MTA. Strobl CD, Schaffer S, Haug T, Völkl S, Peter K, Singer K, Böttcher M, Mougiakakos D, Mackensen A, Aigner M. Mol Cancer Ther. 2020 Feb;19(2):409-419. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-19-0189. Epub 2019 Nov 11. PMID: 31712395

The Oncometabolite 5'-Deoxy-5'-Methylthioadenosine Blocks Multiple Signaling Pathways of NK Cell Activation. Jacobs B, Schlögl S, Strobl CD, Völkl S, Stoll A, Mougiakakos D, Malmberg KJ, Mackensen A, Aigner M. Front Immunol. 2020 Oct 6;11:2128. doi: 10.3389/fimmu.2020.02128. eCollection 2020. PMID: 33123121 Free PMC article.

Suppressive effects of tumor cell-derived 5'-deoxy-5'-methylthioadenosine on human T cells. Henrich FC, Singer K, Poller K, Bernhardt L, Strobl CD, Limm K, Ritter AP, Gottfried E, Völkl S, Jacobs B, Peter K, Mougiakakos D, Dettmer K, Oefner PJ, Bosserhoff AK, Kreutz MP, Aigner M, Mackensen A. Oncoimmunology. 2016 Jun 10;5(8):e1184802. doi: 10.1080/2162402X.2016.1184802. eCollection 2016 Aug. PMID: 27622058 Free PMC article.

Warburg phenotype in renal cell carcinoma: high expression of glucose-transporter 1 (GLUT-1) correlates with low CD8(+) T-cell infiltration in the tumor. Singer K, Kastenberger M, Gottfried E, Hammerschmied CG, Büttner M, Aigner M, Seliger B, Walter B, Schlösser H, Hartmann A, Andreesen R, Mackensen A, Kreutz M. Int J Cancer. 2011 May 1;128(9):2085-95. doi: 10.1002/ijc.25543. PMID: 20607826

Visualizing Single-Cell Secretion Dynamics with Single-Protein Sensitivity. McDonald MP, Gemeinhardt A, König K, Piliarik M, Schaffer S, Völkl S, Aigner M, Mackensen A, Sandoghdar V. Nano Lett. 2018 Jan 10;18(1):513-519. doi: 10.1021/acs.nanolett.7b04494. Epub 2017 Dec 19. PMID: 29227108

In situ analysis of the antigen-processing machinery in acute myeloid leukaemic blasts by tissue microarray. Hoves S, Aigner M, Pfeiffer C, Laumer M, Obermann EC, Mackensen A. Leukemia. 2009 May;23(5):877-85. doi: 10.1038/leu.2008.391. Epub 2009 Jan 15. PMID: 19148137

Publikationen der Medizinischen Klinik 5